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Allele:
Alternative Formen eines Gens, die an korrespondierenden Genloci der homologen Chromosomen vorkommen. Innerhalb der Bevölkerung kommen oft viele unterschiedliche, als normal einzustufende, Allele (sog. multiple Allele) vor. Die Untererschiede in den Allelen werden durch Sequenzvariationen verursacht, die für die Funktion des entsprechenden Genproduktes nicht von Bedeutung sein müssen. Ein Individuum erbt i. d. R. je ein Allel eines Gens von der Mutter und vom Vater. Sind diese Allele identisch, bezeichnet man das Individuum als homozygot für dieses Allel, sind sie unterschiedlich als heterozygot für dieses Allel.

Anlageträger:
Träger einer Mutation in einem Allel eines Gens (=heterozygot). In diesen Fällen ist die Mutation in einem Allel i.d.R. nicht ausreichend für die klinische Manifestation der Erkrankung. Bei autosomal rezessiven Erbgängen kommt es erst zur klinischen Manifestation wenn auch das zweite Allel durch eine Mutation verändert wird.

Antizipation:
Kommt es bei einem Erbleiden in aufeinanderfolgenden Generationen zu immer früherer Krankheitsmanifestation, spricht man von genetischer Antizipation.

Contiguous gene syndromes:
Es handelt sich hierbei um sehr kleine Chromosomenanomalien (meist Deletionen oder Duplikationen), die durch einen spezifischen komplexen Phänotyp charakterisiert sind. Das ursächlich betroffene DNA-Segment umfaßt mehrere, in einer Chomosomenregion aneinandergrenzende Gene, die unabhängig voneinander zum Phänotyp beitragen.

Direkte Diagnostik:
Ist das bei einer Erbkrankheit betroffene Gen in seiner Lokalisation und Nukleotidsequenz bekannt, kann bei Patienten und Anlageträgern der molekulare Defekt (Mutation) in diesem Gen direkt identifiziert werden.

Disomie, uniparentale:
Vorliegen von zwei homologen Chromosomen oder Chromosomenabschnitten (partielle Disomie), die beide von einem Elternteil geerbt wurden.

Deletion:
Fehlen eines Chromosomen- bzw. DNA-Segments. Interstitielle Deletion: Bruchstückverlust innerhalb eines Chromosoms im Gegensatz zur terminalen Deletion, bei der Endabschnitte eines Chromosoms verloren gehen.

de novo Deletion/Mutation:
Nicht von einem der Eltern geerbte, sondern im betroffenen Individuum neu aufgetretene Deletion/Mutation.

DNA-Methylierung:
Bezeichnung für die kovalente Bindung eines Methylrestes an bestimmte Basen der DNA. In humanen Zellen werden ausschließlich Cytosinreste (5-Methyl-Cytosin) in CG-Dinukleotiden methyliert. Die DNA-Methylierung hat in eukaryontischen Zellen eine wichtige Funktion, indem sie an der Organisation der DNA-Struktur und an der Regulation von Genen beteiligt ist.

DNA-Replikation:
siehe Replikation.

Duplikation:
Zweimaliges Auftreten desselben Chromosomensegments bzw. Gens im einfachen (haploiden) Chromosomensatz.

Erbgänge:
Autosomal dominanter Erbgang: Vererbungsmodus bei dem ein Merkmal bereits ausgeprägt wird, wenn das auslösende Allel nur einfach (heterozygot) vorhanden ist. Das entsprechende Gen liegt auf einem Autosom (nicht auf einem Geschlechtschromosom) und wird unabhängig vom Geschlecht vererbt. Für Nachkommen eines Betroffenen besteht ein Risiko von 50 % das auslösende Allel zu erben und ebenfalls Merkmalsträger zu sein.

Autosomal rezessiver Erbgang: Vererbungsmodus bei dem ein Merkmal nur bei zweifachem Vorhandensein (=Homozygotie) des auslösenden Allels auftritt. Heterozygote Genträger sind klinisch i. d. R. nicht zu erkennen, sie werden als Anlageträger bezeichnet. Das entsprechende Gen liegt auf einem Autosom und wird unabhängig vom Geschlecht vererbt. Bei heterozygoten, klinisch gesunden Eltern besteht ein Risiko von jeweils 25 % für ein betroffenes Kind.

X-chromosomal rezessiver Erbgang: Erbgang, bei dem das ursächliche Gen auf dem X-Chromosom lokalisiert ist und bei Männern (hemizygot) zur Merkmalsausprägung führt. Frauen sind nur Merkmalsträger, wenn sie das auslösende Allel zweifach (homozygot) geerbt haben. Heterozygot betroffene Frauen zeigen i. d. R. keine klinischen Symptome, sind jedoch Überträgerinnen für das Merkmal und haben ein Risiko von 50 % für betroffene Söhne und Töchter, die wiederum Überträgerinnen sind.

X-chromosomal dominanter Erbgang: Erbgang, bei dem das Gen auf dem X-Chromosom lokalisiert ist und das entsprechende Merkmal bei Vorhandensein nur eines auslösenden Allels ausgeprägt wird. Im Gegensatz zum X-chromosomal rezessiven Erbgang sind neben hemizygoten Männern auch heterozygote Frauen betroffen.

Exon:
DNA-Abschnitt eines eukaryontischen Gens, der informationstragend für das entsprechende Protein ist. Zwischen den Exons eines Gens befinden sich die nicht-kodierenden DNA-Abschnitte, die sog. Introns.

Expression:
siehe Genexpression.

Expressivität:
Art und Ausmaß der phänotypischen Ausprägung eines penetranten Gens (siehe auch Penetranz).

Fluoreszenz-in situ-Hybridisierung (FISH):
Molekularzytogenetische Methode zum Nachweis von chromosomalen Rearrangements, (Mikro)-Deletionen, chromosomaler Lokalisation oder Kopienzahl eines Gens. Im ersten Schritt werden hierzu biotinylierte Nukleotide in spezifische DNA-Sonden eingebaut. Nach anschließender Hybridisierung von, auf einem Objektträger, fixierten Metaphasezellen mit diesen Sonden, werden sie mit Fluorescein-Isothiocyanat-markiertem Avidin sichtbar gemacht. Die Zahl und Lokalisation der detektierbaren fluoreszierenden Punkte stimmt mit der Anzahl der Genkopien (normalerweise 2) und deren chromosomaler Lokalisation überein.

Gelelektrophorese:
DNA-Moleküle tragen negative Ladungen, wodurch eine Bewegung der Moleküle im elektrischen Feld ermöglicht wird. Erfolgt diese Bewegung innerhalb einer geeigneten Matrix (Agarose oder Polyacrylamid), so wandern DNA-Moleküle entsprechend ihrem Molekulargewichts und können der Größe nach aufgetrennt werden.

Gendosis:
Alle autosomalen Gene liegen in zweifacher Kopie im Genom vor und viele Gene müssen auch von beiden Allelen exprimiert werden um eine normale Zellfunktion aufrecht zu erhalten. Ist z. B. ein Allel eines Gens verloren gegangen, so ist u. U. die halbe Gendosis für eine normale Zellfunktion nicht ausreichend.

Genexpression:
Bezeichnung für alle Vorgänge, bei denen von der Nukleotidsequenz eines Gens ausgehend durch Transkription eine Kopie in Form von RNA (messenger-RNA) hergestellt wird und anschließend durch Translation das entsprechende Protein (Genprodukt) synthetisiert wird.

Haplotypanalyse:
Bei der Haplotypanalyse kann mit Hilfe von sog. polymorphen DNA-Markern die Vererbung eines chromosomalen Bereichs innerhalb einer Familie verfolgt werden. Auch wenn innerhalb dieses Bereichs die genaue Lokalisation und Sequenz des die Krankheit verursachenden Gens unbekannt ist, kann durch die Kenntnis der Vererbung des Chromosomenbereichs indirekt auf die Vererbung der Mutation geschlossen werden. Ebenso kann bei bekanntem Gen eine unbekannte Mutation indirekt nachgewiesen werden, eine Vorgehensweise die gewählt wird, wenn die direkte Mutationssuche im entsprechenden Gen zu aufwendig ist. Die Haplotypanalyse ist eine Familienuntersuchung, daher ist es notwendig, daß neben dem/den Betroffenen selbst, möglichst viele Familienmitglieder an der Untersuchung teilnehmen.

Imprinting, genomisches:
Eine in der frühen Embryonalentwicklung stattfindende Prägung von bestimmten Genen, je nachdem, ob sie mütterlicher oder väterlicher Herkunft sind. Das Imprinting bewirkt in Abhängigkeit von der elterlichen Herkunft der Gene deren unterschiedliche Genaktivität, d. h., einige wenige Gene sind nur auf den von der Mutter geerbten Chromosomen aktiv, andere Gene nur auf den vom Vater geerbten Chromosomen. Auf biochemischer Ebene beruht das Imprinting vermutlich auf Methylierung der DNA.

Imprinting-Mutation:
Bei manchen Krankheitsbildern läßt sich eine verminderte oder verstärkte Methylierung der DNA nachweisen, die vermutlich krankheitsverursachend ist. Die Mutationen, die zu einer gestörten Methylierung führen werden als Imprinting-Mutationen bezeichnet.

Indirekte Diagnostik:
Ist die chromosomale Position eines bei einer genetischen Erkrankung betroffenen Gens bekannt, das Gen selbst jedoch noch nicht isoliert oder ist ein bekanntes Gen so groß, daß nicht jede Mutation direkt nachgewiesen werden kann, so kann ein Gendefekt indirekt diagnostiziert werden. Siehe Haplotypanalyse.

Indexpatient:
Bei z.B. autosomal dominanten Erbgängen wird die molekulargenetische Untersuchung eines Erbleidens zunächst nur bei einem betroffenen Familienmitglied durchgeführt (= Indexpatient), da die Erkrankung mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit bei den anderen betroffenen Familienmitgliedern durch die gleiche Mutation verursacht wird. Erst nach Identifikation der beim Indexpatienten krankheitsverursachenden Mutation werden die weiteren Familienmitglieder gezielt auf diese Mutation hin untersucht.

Intron:
Nicht informationstragender DNA-Abschnitt eines eukaryontischen Gens, der zwischen Exons lokalisiert ist.

Karyotyp:
Chromosomensatz eines Individuums, definiert sowohl durch die Anzahl der Chromosomen, als auch durch deren mikroskopische Morphologie in der mitotischen Metaphase.

Karyogramm:
Paarweise Anordnung der homologen Chromosomen nach Länge, Lage des Zentromers und nach dem Muster der Chromosomenbänder zur systematischen Analyse der Chromosomen.

Keimbahnmutation:
Eine Mutation, die in der Keimbahn (Eizelle bzw. Spermium) eines Elternteils entstanden ist. Wird sie auf ein Kind weitervererbt (50 % Wahrscheinlichkeit), so ist sie in allen Körperzellen des Kindes (wiederum auch in Zellen der Keimbahn) nachweisbar.

Konduktorin:
Z. B. Hämophilie A: Trägt eine Frau eine Mutation in einem Allel des Faktor-VIII-Gens (=heterozygot), ist sie klinisch nicht von der Erkrankung betroffen. Sie ist jedoch Überträgerin bzw. Konduktorin für die Erkrankung, da sie ein 50 %iges Risiko für betroffene männliche Nachkommen und für Töchter mit Konduktorinneneigenschaften hat.

Mikrodeletion:
Zytogenetisch i. d. R. nicht erkennbare kleine Deletion (<2Mb), die mittels FISH oder mit anderen molekulargenetischen Methoden nachgewiesen werden kann.

Mismatch-repair:
Bei der DNA-Replikation (siehe: Replikation) entstandene Fehler wie zum Beispiel falsche Basenpaarungen (=mismatch) werden im Zellkern von einem Enzym-Komplex korrigiert.

Missense-Mutation:
siehe Mutation.

Monogen:
Erkrankungen, die durch Mutationen in einem bestimmten Gen verursacht werden, bezeichnet man als monogene Erbleiden. Bisher sind ca. 6000 solcher Erkrankungen beschrieben.

Monosomie:
Fehlen von einem oder mehreren einzelnen Chromosomen in einem im übrigen diploiden (jeweils zwei homologe Chromosomen enthaltenden) Chromosomensatz. Bei der interstitiellen Monosomie fehlt nur ein Bruchstück innerhalb eines Chromosoms.

Mutation:
Missense-Mutation: Der Basenaustausch an einer Position der DNA-Sequenz kann zum Einbau einer falschen Aminosäure in das entsprechende Protein führen.
Neumutation: Nach der Befruchtung der Eizelle neu aufgetretene Mutation. Je nach dem Zeitpunkt des Auftretens in der Entwicklung unterscheidet man im wesentlichen zwei Fälle: Bei sehr frühem Auftreten sind fast alle Zellen des sich entwickelnden Individuums betroffen, u.U. auch die Zellen der Keimbahn, es kommt i. d. R. zur vollen klinischen Manifestation. Bei späterem Auftreten sind nur die Zellen bestimmter Gewebe betroffen, man bezeichnet dies als eine somatische Mutation mit einem Mosaik für bestimmte Gewebe. Klinisch sind alle Variationen von schwer bis nicht betroffen möglich.
Nonsense-Mutation: Bei der Proteinbiosynthese erfolgt die Termination durch sogenannte Stop-Codons, die vom Proteinsyntheseapparat als solche erkannt werden. Wird durch eine Mutation im kodierenden Bereich eines Gens ein Stop-Codon neu generiert, so kommt es zur vorzeitigen Termination der Proteinsynthese. Es resultiert ein verkürztes, u. U. funktionsloses Protein.
Punktmutation: Veränderung an einer Stelle der DNA-Sequenz, z. B. Austausch eines Nukleotids. Unter diesem Begriff werden auch Veränderungen subsummiert, die durch Deletion oder Insertion einzelner oder mehrerer Basenpaare verursacht werden.
Splice-site-Mutation: Die kodierenden Exonsequenzen eines Gens müssen auf der Ebene der RNA zusammengesetzt werden, d. h., die Intronsequenzen müssen entfernt werden. Diesen Vorgang bezeichnet man als ³Splicen². Der Splice-Apparat erkennt den Anfang und das Ende eines Exons, die sog. Exon-Intron-Grenze an der Basenabfolge in diesem Bereich. Wird eine essentielle Base dieser Erkennungssequenz ausgetauscht, wird das entsprechende Exon beim Splice-Vorgang nicht berücksichtigt, wodurch es zur Synthese eines veränderten Proteins kommt.
Triplettrepeatverlängerung, dynamische Mutation: Aufeinanderfolgende identische Nukleotidtripletts kommen im humanen Genom in unterschiedlichen Bereichen vor. Die Anzahl solcher Nukleotidtripletts (Triplett-Wiederholungen, Triplettrepeats) an einem Genlocus ist in der Gesamtbevölkerung variabel, jedoch auf einem bestimmten Normalbereich beschränkt und zeigt intrafamiliär über Generationen hinweg nur geringe Veränderungen. Durch einen bisher nicht bekannten Mechanismus kann es zur Erhöhung der Anzahl der Triplett-Wiederholungen über einen kritischen Schwellenwert hinaus kommen. Liegt diese zu große Anzahl an Nukleotidtripletts (Triplettrepeatverlängerung) im Bereich von Genen vor, kann sie krankheitsverursachend sein. Die Auswirkungen der erhöhten Anzahl von Triplett-Wiederholungen sind unterschiedlich, i.d.R. bewirken sie eine verminderte Synthese oder eine Funktionsstörung des entsprechenden Proteins. Eine Besonderheit dieses Mutationsmechanismus ist seine Dynamik: hat die Anzahl der Triplettwiederholungen einmal den kritischen Wert überschritten, kann sie von Generation zu Generation größer werden (dynamische Mutation). Da der Ausprägungsgrad und das Manifestationsalter der Erkrankungen mit der Anzahl der Triplett-Wiederholungen korreliert, kann auf diese Weise das Phänomen der genetischen Antizipation erklärt werden.

Neumutation:
siehe Mutation

Nonsense-Mutation:
siehe Mutation

Nukleotidtriplett:
Folge von drei Nukleotiden (z.B. CAG).

PCR, Polymerase-Kettenreaktion:
Methode zur in-vitro-Amplifikation einer bestimmten DNA-Sequenz mit Hilfe von DNA-Polymerasen. Die Amplifikation erfolgt durch zyklisch wiederholte Anlagerung von einzelsträngigen, synthetisch hergestellten DNA-Fragmenten (Primer) an denaturierte (einzelsträngige) genomische DNA und Verlängerung dieser Fragmente durch eine DNA-Polymerase. Diejenigen DNA-Sequenzen, an die sich die Primer anlagern, müssen bekannt sein.

Penetranz:
Häufigkeit in Prozent, mit der sich ein Gen bzw. eine Mutation in einem Gen im Phänotyp manifestiert.

Polymorphismus:
Genetischer Polymorphismus: Vorkommen von zwei oder mehr unterschiedlichen Genotypen in einer Population. Die unterschiedlichen Genotypen lassen sich auf DNA-Sequenzvariationen zurückführen, die zu einem gewissen Prozentsatz in der Bevölkerung vorgefunden werden und kein pathogenetisches Korrelat besitzen.

Promotor:
Ein bei eukaryontischen Genen ca. 100 bp langer DNA-Bereich vor dem Transkriptionsstart eines Gens, von dem aus die Transkription des Gens gesteuert wird. In diesem Bereich liegen Erkennungs-Sequenzen für den Enzymkomplex der Transkription und für regulatorische Proteine.

Punktmutation:
siehe Mutation.

Replikation:
Vor jeder Zellteilung muß der Chromosomensatz dupliziert werden, um die Weitergabe des gesamten genetischen Materials an die Tochterzellen zu gewährleisten. Dies geschieht durch die DNA-Replikation, bei der spezifische Enzyme zu einer identischen Verdopplung der DNA-Moleküle in der Zelle führen.

Restriktionsenzyme:
DNA-Endonukleasen, die an spezifischen Nukleotidsequenzen an die DNA binden und an dieser Stelle den DNA-Strang durchtrennen.

Sequenzanalyse, Sequenzierung:
Automatisierte Verfahren zur Analyse der Nukleotidabfolge von DNA-Fragmenten.

Sequenzgelelektrophorese:
Sonderform der Gelelektrophorese zur Analyse der Nukleotidabfolge von DNA-Fragmenten. Hierbei werden sehr kurze, einzelsträngige DNA-Fragmente (denaturierte DNA-Stränge) in einem Polyacrylamidgel, entsprechend ihrer Länge und Nukleotidsequenz, aufgetrennt und nachgewiesen.

Somatische Mutation:
Tritt eine Mutation nach der Befruchtung einer Eizelle auf, so sind i.d.R. nicht alle Gewebe des entstehenden Individuums von dieser Mutation betroffen. Per definitionem sind die Zellen der Keimbahn nicht von der Mutation betroffen.

Southern-Blot-Hybridisierung:
Eine Technik, um spezifische DNA-Fragmente zu detektieren und deren Größe zu analysieren. Hierzu wird meist genomische DNA mit Restriktionsenzymen in Fragmente gespalten, die mittels Gelelektrophorese der Größe nach aufgetrennt und anschließend auf eine Membran übertragen werden (Southern-Blot). Diese Membran wird dann mit einer spezifischen, radioaktiv markierten DNA-Sonde inkubiert. Bei Vorhandensein der komplementären DNA-Sequenz auf der Membran lagert sich die Sonde an diese Sequenz an (Hybridisierung) und kann anschließend mit einer Autoradiographie detektiert werden.

SSCP-Analyse, single-stranded conformation polymorphism-analysis:
Einzelstrang-Konformationspolymorphismus-Analyse: Screeningverfahren für Mutationen, das auf dem unterschiedlichen elektrophoretischen Laufverhalten von Einzelstrang-DNAs mit minimal unterschiedlichen Nukleotidsequenzen beruht. Für diese Untersuchung wird zunächst der interessierende DNA-Bereich (meist einzelne Exons von Genen, die bei bestimmten Erkrankungen mutiert sind) mittels PCR amplifiziert. Nach der Amplifikation werden die doppelsträngigen PCR-Produkte denaturiert um Einzelstränge zu erhalten, die dann in einer Gelelektrophorese auf ihr Laufverhalten untersucht werden. Ein Unterschied von einem einzigen Nukleotid führt zu einer veränderten Konformation des Einzelstrangs und zu einem veränderten Laufverhalten im Gel.

Transkription:
Erster Schritt bei der Expression von Genen. Hierbei wird im Zellkern, durch einen RNA-Polymerase-Enzymkomplex, eine messenger-RNA-Kopie von einem informatinstragenden DNA-Abschnitt (Gen) synthetisiert. Im Zytosol der Zelle erfolgt anschließend die Translation.

Translation:
Zweiter Schritt bei der Expression von Genen. Hierbei wird die bei der Transkription auf messenger-RNA übertragene Information am ribosomalen Proteinsyntheseapparat abgelesen und in die entsprechende Aminosäuresequenz übersetzt.

Translokation:
Chromosomale Strukturveränderung durch Umlagerung eines Chromosomenabschnitts.

Trinukleotidrepeat, Triplettrepeat:
Mehrfach hintereinander vorkommende Wiederholungen einer DNA-Sequenz, die aus jeweils 3 Nukleotiden (z.B. CAG) besteht.

Triplettrepeatverlängerung:
siehe Mutation.

Überträger:
siehe Erbgänge.

X-Inaktivierung:
In der frühen Embryonalzeit ablaufende Inaktivierung eines der beiden X-Chromosomen in somatischen Zellen weiblicher Organismen (Lyon-Hypothese). Ursprünglich väterliche oder mütterliche X-Chromosomen werden dabei zufallsgemäß inaktiviert (random X-inactivation).